Thèse Synthèse d'Analogues de Nucléosides Ciblant les Infections Virales Émergentes Neuroinvasives H/F - 45

Établissement : Université d'Orléans
École doctorale : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
Laboratoire de recherche : ICOA - Institut de Chimie Organique et Analytique
Direction de la thèse : Vincent ROY ORCID 0000000224916019
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Les infections virales émergentes constituent une menace croissante pour la santé publique, en particulier lorsqu'elles présentent un tropisme pour le système nerveux central. Les analogues nucléosidiques représentent une classe majeure d'antiviraux, mais leur efficacité est souvent limitée par une faible pénétration cérébrale due à la barrière hémato-encéphalique. Cette thèse vise à concevoir et développer de nouveaux analogues nucléosidiques à pénétration cérébrale, capables d'être activés efficacement dans les cellules du système nerveux central. L'approche repose sur des stratégies de pro-médicaments adaptés, permettant d'optimiser l'absorption, la distribution et l'activation intracellulaire des composés. La chimie développée reposera sur les outils de la chimie organique moderne (synthèse convergente guidée par la diversité et la cible, chimie métallo-catalysée, synthèse asymétrique ou à partir d'un pool chiral, ...). Les évaluations biologiques (activités antivirales, toxicité, passage de la barrière hémato-encéphalique, ...) seront réalisées dans le cadre de partenariats existants (consortium NeuroFlaviNa).

Les analogues nucléosidiques constituent une classe majeure d'antiviraux dont l'efficacité repose sur des modifications structurales ciblées du squelette, permettant d'optimiser la reconnaissance par les polymérases virales et la stabilité métabolique¹,². Toutefois, leur activité in vivo reste fortement conditionnée par leur biodistribution et leur activation intracellulaire, deux paramètres encore insuffisamment maîtrisés d'un point de vue chimique. La pandémie de COVID-19 a mis en évidence une limitation critique de ces composés face aux infections virales du système nerveux central, en raison de leur faible capacité à franchir la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette barrière, caractérisée par des jonctions serrées, une faible perméabilité passive et l'expression de transporteurs d'efflux, constitue un verrou majeur pour les molécules polaires telles que les analogues nucléosidiques3,4. Les stratégies de promédicaments, et en particulier la technologie ProTide, ont démontré qu'une fonctionnalisation phosphoramidate rationnelle permettait de moduler la lipophilie, l'entrée cellulaire et l'activation enzymatique des nucléosides5,6,7. Néanmoins, ces approches ont été majoritairement développées pour le ciblage hépatique et restent peu adaptées au contexte cérébral. Les orthoflavivirus neurotropes, responsables d'encéphalites sévères et de fièvres hémorragiques mortelles (virus de la Dengue, virus de l'encéphalite Japonaise, virus West-Nile, virus Usutu,...), constituent ainsi des cibles pertinentes pour explorer de nouvelles stratégies chimiques de vectorisation.8 Ce projet s'inscrit dans cette démarche, en visant le développement de nouveaux antiviraux nucléosidiques, conçus pour favoriser le franchissement de la BHE.
L'hypothèse centrale est qu'une modulation chimique fine de la structure des analogues et de leurs promédicaments permettra d'optimiser simultanément pénétration cérébrale et activité antivirale.

L'objectif de cette thèse de chimie organique s'inscrit dans le développement de contre-mesure médicale contre ces virus émergents (majoritairement à ARN) pour lesquels ils n'existent peu ou pas de traitements. Pour cela, des bibliothèques de petites molécules, analogues de nucléosides et nucléotides, seront synthétisées de manière raisonnée afin d'être évaluées par nos partenaires contre divers Flavivirus. Sur la base de résultats préliminaires issus de notre équipe, nous avons identifié une première série de molécules dont certaines actives contre les virus à ARN (Dengue, SARS-CoV,...); dans le cadre de ce programme de thèse, nous développerons divers petites bibliothèques d'analogues nucléosidiques et leurs prodrogues, capables de traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE), tout en conservant une activité antivirale

Sur la base de l'Etat de l'Art, de notre propre expertise, nous nous proposons d'explorer les analogues nucléotidiques (séries ribo et carba .
Pour cela, nous développerons deux grandes séries de molécules :
- Série 1 : analogues ribofuranosyle en série D et L : Nous effectuerons diverses substitutions sur la nucléobase afin de modifier la lipophilie des molécules par l'utilisation d'une chimie métallo-catalysée, et intégrerons divers groupements sur la partie sucre (en C1', C2' et C4') pour optimiser l'activité antivirale.
- Série 2 : analogues carbocycliques de nucléosides : sur la base des résultats obtenus sur la série 1, une diversité moléculaire sera également introduite par un motif cyclopentane avec des modifications en série D sur les positions C2'- et C6'- via des réactions de fluoration et d'oxydation,.... Les composés présentant les meilleures activités antivirales seront alors synthétisés en série carba-L-nucléosides (souvent moins toxiques que les nucléosides parents).
- Les synthèses utiliseront les procédés de la chimie organique moderne (métallo-catalyse, chimie éco-responsable,...), de la synthèse orientée vers la diversité ainsi que ceux de la chimie en flux (en collaboration), ce qui fait toute l'originalité de ce projet.