Thèse Développement d'Un Traceur Tep 18F Ciblant le Nlrp3 et l'Inflammation H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université d'Orléans École doctorale : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV Laboratoire de recherche : ICOA - Institut de Chimie Organique et Analytique Direction de la thèse : Sylvain ROUTIER Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-20T23:59:59 Le phénotype pro-inflammatoire de la neuroinflammation (NI) est un processus cellulaire et moléculaire complexe contribuant significativement aux pathologies neurodégénératives et neuropsychiatriques. Il est donc essentiel de pouvoir le mesurer précisément pour en comprendre les mécanismes, développer et monitorer de nouvelles thérapies ciblant la NI. Le seul moyen de monitorer la NI in vivo est l'imagerie par émission de positron (TEP). A ce jour, l'imagerie TEP clinique utilise la « translocator protein 18kDa » (TSPO) comme biomarqueur de la NI. Cependant, TSPO n'est pas spécifique du phénotype pro-inflammatoire de la microglie car TSPO est également exprimé dans le phénotype anti-inflammatoire et par les astrocytes activés et les cellules endothéliales. Au coeur des processus pro-inflammatoires se trouve l'inflammasome, induit dans la microglie par de nombreux stimuli tels que la mort neuronale, ou les agrégats protéiques présents dans la maladie d'Alzheimer (MA) ou de Parkinson. La protéine NLRP3 (NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3), élément clé de l'inflammasome, constitue donc une cible idéale pour l'imagerie spécifique du phénotype pro-inflammatoire de la microglie.
Comme notés par les référés et le comité d'évaluation, ce domaine de recherche est extrêmement actif et a produit depuis notre projet de phase1 de nouvelles structures chimiques ciblant NLRP3 particulièrement intéressantes, structures que nous avons intégré à ce projet. Les laboratoires iBraiN et ICOA ont une longue expérience de collaboration dans le développement de nouveaux traceurs pour l'imagerie TEP. Nos recherches pilotes ont identifiées différentes structures chimiques et voies de modifications structurales possibles. Nos données pilotes montrent une expression accrue de NLRP3 dans le modèle TgF344-AD utilisé dans ce projet, confirmant les données publiées.

Les objectifs de la thèse sont :
1- de concevoir et synthétiser une bibliothèque de ligands fluorés ciblant NLRP3 par modélisation in silico se basant sur les structures chimiques d'inhibiteurs NLRP3.
2- d'identifier et caractériser in vitro des ligands NLRP3 fluorables par des essais de liaison sur membranes.
3- Caractériser les 3 meilleurs candidats par imagerie TEP in vivo.
4. Valider le meilleur candidat dans des modèles cliniquement pertinents de maladies cérébrales aiguës (AVC) et chroniques (maladie d'Alzheimer).

La thèse est partie intégrante d'un programme ANR transversal qui allie chimie de synthèse, modélisation moléculaire radiochimie et biologistes. Le résultat principal attendu est l'obtention d'un radiotraceur TEP NLRP3 entièrement caractérisé in vivo dans des modèles animaux, breveté, et rapidement transférable à l'imagerie clinique. Le doctorant sera affecté à l'ICOA et effectuera les synthèses sous la supervision du Pr S. Routier et du Dr F. Buron. Il sera initié, à Tours, à l'évaluation biologique des composés et au radiomarquage . Les responsables du projet assureront les transports et
hébergement pendant ces périodes délocalisées.
Cela offrira à l'étudiant une signature interdisciplinaire en termes de formation et recherche dans le domaine de la santé en s'appuyant sur la complémentarité des équipes
les expertises des 2 équipes académiques partenaires. Des périodes de 1 à 2 mois par an suffiront pour impliquer la personne recrutée et
parfaire son apprentissage au sein d'une équipe de spécialistes.
Le Dr F Buron et le Pr S Routier assureront la codirection de la thèse au sein d'un projet multidisciplinaire associant chimie et biologie .
L'étudiant suivra les modules optionnels et obligatoires de l'école doctorale. Un comité de suivi de thèse (CSI) sera mis en place. Obtenir des agents thérapeutiques et d'imagerie ciblant NLRP3 et les caractériser in vitro. Les meilleurs produits, les plus actifs et les plus sélectifs seront alors évalués pour leurs paramètres de biodisponibilité et de bio-distribution (plateforme ChemBioFrance Strasbourg)
tout comme de métabolisation et la clairance déterminée. Une évaluation des toxicités aigues et répétées de nos meilleurs composés sera alors réalisée selon le mode d'administration ip ou per os déterminé grâce aux données précédentes. Enfin un essai in vivo sur modèle animal tant pour l'effet thérapeutique que l'imagerie sera réalisé.

Le (la) candidat(e) devra être titulaire d'un M2 (ou équivalent) , avoir suivi une formation incluant de la chimie organique et avoir un intérêt pour la chimie thérapeutique.
Un stage académique et/ou industriel réussi en synthèse organique est requis. Idéalement le ou la Le (la) candidat(e) aura eu une expérience à l'étranger , aura été classé(e) sur un concours d'école doctoral.
Merci de fournir avant le 20/06/2026: CV+ une lettre de motivation+ notes (rangs) de M1 et M2. Les entretiens s'effectueront au fil de l'eau.
Une lettre de recommandation de l'encadrant de stage de fin d'étude est souhaitable.